Leonard y Sheldon son dos físicos teóricos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, de la que Leonard se enamora desde el primer momento. La dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno da lugar a situaciones cómicas.
Ambos son brillantes en su trabajo, pero tanto ellos como sus amigos Howard Wolowitz, un pseudo-galán sacado de una película psicodélica de los 60’s, y Rajesh Koothrappali (de nacionalidad india) son representados como unos completos Geeks, muy alejados de las inquietudes de la gente corriente.
Rajesh tiene la incapacidad de poder hablar con mujeres, aunque esta discapacidad es inhibida por efectos externos como alcohol o estudios clínicos en un par de capítulos de la serie. Rajesh odia la comida India y se siente un poco discriminado por los demás.
Sheldon pasó del quinto año de primaria a la universidad. Ahora tiene dos PhD y un Máster. Sabe que su inteligencia es superior a la mayoría de la gente y lo saca a relucir en algunas situaciones. Aunque no lo necesita, como cuando se niega a ir a dar una conferencia el dice: «No necesito la aprobación de mentes inferiores». Sheldon tiene el Síndrome de Asperger, lo que influye en la mayoría de contestaciones, y de ahí que no sepa, como se ve en un episodio, lo que es el sarcasmo.
