Sinopsis

La ciudad de Monstruópolis es una realidad en la que los monstruos viven ajenos al mundo de los humanos. Excepto en Monsters Inc., una empresa dedicada a asustar a los niños para obtener la energía que abastece la ciudad a partir de sus gritos. Sin embargo, es una tarea muy difícil, ya que cualquier objeto que haya mantenido contacto con un niño es potencialmente tóxico para los monstruos.

Por ello, deben ser extremadamente cuidadosos cada vez que los monstruos entran al mundo de los humanos a asustar niños, utilizando las puertas de sus armarios, para no llevar a Monstruópolis nada procedente del mundo humano.

James P. Sullivan, un monstruo de pelo azul de más de 2 metros, posee el récord nunca superado como Asustador de Niños. Michael Wazowski, un monstruo verde de un solo ojo, es su Ayudante Asustador y mejor amigo. Randall Boggs, un monstruo morado, con forma de lagartija y cualidades camaleónicas, es el mayor adversario de trabajo de Sulley y por otra parte su enemigo tras nunca poder superarlo.

Una noche, al terminar su jornada de trabajo, Sulley descubre que han dejado una puerta sin guardar, y al abrirla para comprobarla, una niña entra en el mundo de los monstruos. Sulley, al ver que Randall que estaba a cargo, guarda la puerta y se lleva la tarjeta de instalación, decide llevarse muy asustado a la niña en una bolsa de la compañía creyendo que es tóxica, para posteriormente encontrar a Mike en un restaurante celebrando el cumpleaños de su novia, y es cuando la niña se escapa causando una gran histeria y búsqueda en toda la ciudad, tras ver que un ser humano se infiltró en Monstruópolis.

Sulley y Mike esconden a la niña en su departamento, y luego de un rato ambos comprueban que no tiene nada de toxicidad como todo el mundo cree, y deciden llamarla Boo, al ser la primera palabra dirigida a los monstruos al asustarlos. Sabiendo que toda la ciudad está en su búsqueda y ante el temor de ser descubiertos por la compañía, los dos amigos deciden buscar la puerta para devolverla a su hogar e intentan que todo pase desapercibidamente.

A la mañana siguiente, Sulley busca la puerta de Boo y Mike (que fue descubierto por Randall en estar involucrado con la niña) es secuestrado, y Sulley descubre que Randall Boggs tiene una escondite en la compañía donde estaba haciendo trampa para poder ganarle en el ranking, y a la vez tiene una máquina para absorber niños y poder generar más energía. Sulley consigue salvar a Mike, y, casualmente, el jefe de la empresa (Waternoose) lo llama para dar un rugido fuerte y aterrador frente a los inspectores del personal, que quedan muy impresionados. Sin embargo, Boo que se escapó de Mike y estuvo frente a Sulley en ese momento, se aterra con su rugido y queda con mucho miedo hacía él.

Cuando se van los inspectores, Waternoose descubre que Sulley y Mike tienen a la niña y ellos le explican todo lo sucedido, y que no tiene nada de tóxica. Su jefe está de acuerdo con ellos en regresar a Boo a donde pertenece, sin que nadie se entere para no poner a la empresa en problemas: pero al poner la puerta y ver que no es la suya, se dan cuenta que Waternoose es cómplice de Randall, y ambos son arrojados a un lugar invernal, con fuertes tormentas de nieve.

En el lugar, Mike y Sulley son rescatados por el Abominable Hombre de las Nieves, quien los refugia en su cueva, y donde se enteran que hay pueblo muy cerca. Sulley se apresura en llegar al pueblo, y de esta forma regresar a Monstruópolis para salvar a Boo, pero Mike, al estar harto de problemas y con el fin de evitarlos, decide no ir con él.

Sulley llega a la compañía y consigue salvar a la niña de la máquina, en ese momento aparece Mike, arrepentido por haber dejado ir a Sulley, y se crea una persecución en la que Randall los quiere atrapar para matarlos. Sulley y Mike llegan hasta la central de todas las puertas, transportadas por vías a mucha altura, donde empiezan una batalla con él mientras intentan buscar la puerta correspondiente, y descubren que la risa de Boo activa las puertas y genera mucha más energía.

Al final, consiguen meter a Randall en una puerta desconocida, que después es destruida al dejársela caer desde una gran altura, y él aparece en un remolque donde lo confunden con un «Pejelagarto» y lo golpean.

Momentos después, son regresados por Waternoose, quien ha llamado a la seguridad de la compañía, mientras Mike distrae a toda la seguridad, Waternoose descubre que Sulley tiene a la niña y lo persigue. Cuando lo alcanza, lo confronta para que le entregue a Boo, y en el proceso y bajo la presión desesperante por acabar cuanto antes el conflicto, le revela que pretende robar cuantos niños sean necesarios para absorberlos y hacer crecer mucho más la empresa. Sus intenciones dichas, mientras tanto, en una jugada muy hábil, son grabadas por Mike, que inmediatamente delata a Waternoose ante la seguridad y es arrestado.

Sulley es reconocido en la empresa por desenmascarar a Randall y a Waternoose, y le dan la puerta de Boo para que la pueda devolver a su hogar; con la condición de que después la puerta será triturada y, por consecuente, no podría volver a verla nunca más. Sulley se despide emotivamente de Boo ante una tristeza profunda, después de todo lo compartido. La puerta es destruida finalmente, dando por concluida la situación que estaba dando problemas a la empresa.

La compañía, sin embargo, no evita quedar en la ruina por todo lo sucedido. Más allá de esto, Sulley recuerda que las risas generan diez veces más energía que los sustos al ser una energía positiva, por lo que Sulley (como nuevo jefe de la empresa) convierte la fábrica de sustos en una fábrica de risas. Mike después le dice a Sulley que tiene una noticia para él. Le revela, dando una grata sorpresa, que ha conseguido unir todas las astillas que salieron de la puerta después de ser destruida. Sin embargo Mike explica que la puerta debe estar físicamente completa para poder funcionar. Sulley, que tiene la última pieza, la coloca y pone en servicio la puerta nuevamente. Al abrirla, vuelve felizmente a ver a Boo escuchando su apodo por parte de ella, «Gatito».