Sheldon es un científico que ha consagrado su vida a la ciencia desde niño, consiguiendo resultados asombrosos gracias a su gran inteligencia,4 pues posee un C.I. de 187 y memoria eidética. Así, Sheldon tiene dos doctorados y un máster con los que trabaja como físico teórico en el Instituto de Tecnología de California junto a sus compañeros Howard Wolowitz, Rajesh Ramayan Koothrappali y Leonard Hofstadter.5 Comparte vivienda con este último.

Interpretado por Johnny Galecki, Obtiene su doctorado a los 24 años de edad. Si bien es mucho más sociable que Sheldon, al igual que Rajesh y Howard, nunca ha tenido gran éxito con las mujeres, pese a que de los cuatro es el único que ha tenido varias novias estables a lo largo de los capítulos de la serie, entre ellas la némesis de Sheldon: Leslie Winkle. Sus amigos lo fastidiaban diciéndole que moriria solo como ellos, pero él no se rindió y siempre trató de conquistar a su vecina Penny.

                                                                 Trabaja como ingeniero mecánico en el Instituto Tecnológico de California, al tener una maestría que obtuvo en el MIT, y usualmente pasa mucho tiempo con sus amigos Leonard Hofstadter, Sheldon Cooper y Rajesh Ramayan Koothrappali en el apartamento de los dos primeros. Howard es un joven judío que aún vive con su madre e intenta, casi siempre fallidamente, conquistar chicas. Es alérgico al cacahuete y sufre de arritmia idiopática transitoria.

interpretado por Kunal Nayyar, Conocido como "Raj" nació en India y trabaja como astrofísico en Caltech. Su mayor logro profesional es el descubrimiento de un nuevo objeto astronómico más allá del cinturón de Kuiper al que llamó "Planet Bollywood" (en alusión al Hollywood indio), lo que le valió aparecer en la revista People. Frecuentemente se comunica con sus padres por Internet, quienes constantemente le inducen a que tenga relaciones con mujeres.

Interpretado por Kaley Cuoco, Penny es el personaje femenino principal de la serie. Es la vecina de enfrente de Leonard Hofstadter (Johnny Galecki) y Sheldon Cooper (Jim Parsons) y es el principal interés amoroso de Leonard. El aspecto de Penny y su personalidad sociable contrastan con el resto de personajes principales masculinos, que son en su totalidad científicos y geeks.

Interpretado por Melissa Rauch. Apareció por primera vez en la serie en la tercera temporada, cuando Howard Wolowitz hace valer una promesa que tiene con Leonard Hofstadter: cuando uno de los dos consiguiera novia, ésta debería presentarle una amiga. Leonard le pide a Penny (que en ese momento sale con él) que le presente a Howard alguna de sus amigas, y aquí es donde aparece el personaje de Bernadette. Ella es compañera de trabajo de Penny en el restaurante llamado “Cheesecake Factory”. Trabaja como camarera para poder pagarse la universidad, ya que estudia microbiología.

Interpretado por Mayim Bialik. Aparece en el último capítulo de la tercera temporada, se convierte en recurrente en las siguientes dos temporadas, y pasa a ser personaje principal a partir de la sexta temporada. Su primera aparición fue en el episodio "The Lunar Excitation" ya que ingresa en la serie en el último capítulo de la tercera temporada. Conoció a Sheldon en una cita que Howard y Raj crearon en una página web. Es una versión femenina de Sheldon.